GİRİŞ-AMAÇ

Künt travmaların %17-25’inde AC kontüzyonu gelişmektedir (1). Kontüzyon sonrasında alveolo-kapiller duvar hasarı ortaya çıkmakta intra-alveoler hemoraji ve interstisyel ödem görülmektedir. Kontüzyone olmayan komşu AC alanlarında müköz sekresyon ve ödem sıvısına bağlı atelektazi ve konsolidasyon gelişebilir (2). Akciğer kontüzyonu sonrasında inflamatuvar reaksiyon ve oksidativ stresin ortaya çıktığı bildirilmiştir (3).

Sildenafil vasküler dilatator etkisi nedeniyle günümüzde erektil disfonksiyon (4) ve pulmoner hipertansiyonun (5) tedavisinde klinik kullanımı gittikçe yaygınlaşan bir fosfodiesteraz 5 enzim inhibitörüdür. Vazodilatasyon etkisi dışında sildenafilin trombosit agregasyonunu engellediği (6), antiinflamatuar (7) ve antioksidativ (8) etkilerinin de olduğu bilinmektedir.

Biz de sildenafilin bu etkilerinin kontüzyon sonrasında gelişen inflamatuar ve oksidativ reaksiyonu düzeltebileceğini varsaydık. Çalışmamızın amacı sildenafilin akciğer kontüzyonunda lokal ve sistemik etkilerini araştırmaktı.

YÖNTEM-GEREÇLER

Çalışmada 32 adet 250-300 gramlık Wistar cinsi albino sıçan kullanıldı. Sıçanlar rastgele 4 gruba (n=8) ayrıldı. Kontrol grubunda anestezi sonrasında kan ve akciğer örnekleri alındı. Kontüzyon grubunda sıçanlarda anestezi altında akciğer kontüzyonu yaratıldıktan 24 saat sonra örnekler alındı. Sildenafil gruplarında ise akciğer kontüzyonu sonrasında sıçanlara 1 ve 5 mg/kg sildenafil intraperitoneal olarak verildi. Akciğer dokusu ve serum örneklerinde tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) ve interlökin-6 (İL-&) düzeyleri, antioksidan enzimlerden protein karbonil (PK), katalaz (KAT) ve süperoksit dismutaz (SOD) aktiviteleri ve malondialdehit (MDA) düzeyleri araştırıldı.

BULGULAR

Lokal etkiler: Kontüzyon grubunda tüm parametrelerin kontrol grubundan anlamlı olarak daha yüksekti (p<0.05). Bir ve 5 mg/kg sildenafil kontüzyonlu akciğer dokusunda CAT ve SOD düzeylerini anlamlı olarak düşürdü (P<0.05). Sildenafil dozları arasında antiinflamatuar etki açısından anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05).

Sistemik etkiler: Kontüzyon grubunda tüm parametreler kontrol grubundan anlamlı olarak daha yüksekti (p<0.05). Bir mg/kg sildenafil kontüzyonlu grupta serum KAT, SOD ve MDA düzeylerini anlamlı olarak düşürdü (p<0.05). Beş mg/kg sildenafil kontüzyonlu grupta tüm parametrelerde anlamlı olarak iyileşme tespit edildi (p<0.05). Sildenafil dozları arasında antiinflamatuar etki açısından anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05). İstatistiksel değerlendirmeler tablo 1, 2 ve 3'te verilmiştir.

Tablo 1

İnflamasyon ve oksidatif stres parametrelerinin gruplar arası istatistiksel karşılaştırılması.

Tablo 2

Serum inflamatuar parametrelerinin guruplar arası post hoc ikili karşılaştırmalara ait P değerleri.

Tablo 3

Akciğer dokusu oksidatif stres parametrelerinin guruplar arası post hoc ikili karşılaştırmalara ait P değerleri.

TARTIŞMA

Çalışmamız göstermiştir ki, akciğer kontüzyonu oluşturulan sıçanlarda 1 ve 5 mg/kg dozlarda verilen sildenafil inflamatuar ve oksidativ stres parametrelerinin bazılarında anlamlı iyileşme sağlamaktadır. Beş mg/kg sildenafil uygulaması, 1 mg/kg uygulamaya kıyasla daha fazla parametrede düzelmeye yol açmakla birlikte aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Akciğer kontüzyonunda sildenafilin etkileri daha önce çalışılmış bir konu olmadığından bulgularımızı destekleyen ya da aksini bildiren kaynaklar yoktur. Ancak, sildenafilin akciğer ve diğer organlarda gelişen inflamasyonu ve oksidativ stresi iyileştirici etkileri olduğu bildirilmiştir. Iseri ve ark. (7) çalışmasında, kolon inflamasyonu oluşturulan sıçanlarda 3 günlük 5mg/kg/gün sildenafil verilmesinin lipid peroksidasyonu, oksidativ stresi, sitokin üretimi ve nötrofil birikimini önleyici etkisi olduğu bildirilmiştir. Benzeri bulgular Perk (8), Milara (9), Yıldırım (10) ve de Visser (11) gibi birçok yazar tarafından da bildirilmiştir.

PDE-5 enzim inhibitörü olan sildenafil sitratın iskeminin her basamağında rol alan kalsiyum üzerine etkili olduğu bilinmektedir (12). Sildenafil sitrat hücre içi cGMP yi artırıp, hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu azaltarak ksantin dehidrogenazın ksantin oksidaza dönüşümünü sağlayan proteazların aktive olmasını engeller. PDE-5 inhibitörleri cGMP’ye bağlanma bölgesinde PDE-5 ile kompetetif inhibisyon için yarışırlar. Sildenafil sitrat periferal arter ve venlerde dilatasyon yapmaktadır. Buna ek olarak in vivo ortamda plateletlerin trombüs oluşturma yeteneğini inhibe ettiği gösterilmiştir (6). Sildenafil sitratın endotelyal NO ‘yu artırdığı bilinmektedir. NO bilinen en potent vasodilatatör maddedir ve bu şekilde de vazodilatasyona katkı sağlayabilir. PDE-5 enziminin belirlenmiş 11 alt tipi mevcuttur. PDE-5’in korpus kavernosum, trombositler, vasküler ve visseral düz kas hücrelerinde bulunduğu bildirilmiştir (4). PDE-7 ve 8 cAMP’ye spesifik iken PDE-5–6–9 cGMP’ye spesifiktirler. PDE-1–2–3–10–11 enzimleri her iki moleküle de bağlanabilmektedir (13).

Deney hayvanlarında birçok akciğer kontüzyon modeli tarif edilmiştir. Raghavendran ve ark’nın (1) sıçanlarda tarif ettiği akciğer kontüzyon modeli günümüzde bu tür çalışmalarda sıkça kullanılan ve kabul gören basit ve ucuz bir yöntemdir. Biz de daha kolay, ucuz ve güvenilir bir yöntem olduğu için sıçan modelini tercih ettik.

Çalışmamızda sıçanlarda oksijenasyon ve kan gazı değerlerinin çalışılmamış olması kısıtlayıcı bir durumdur. Akciğer kontüzyonlu sıçanlarda sildenafil uygulaması sonrasında bazı inflamatuvar ve oksidativ parametrelerin iyileşmesinin yanında akciğer fizyolojisine ait parametrelerde de iyileşme olup olmadığının gösterebilecek daha ileri çalışmaların sildenafilin etkinliği hakkında daha sağlıklı bilgi vereceğini düşünüyoruz.

SONUÇLAR

1) Sildenafil akciğer kontüzyonu sonrasında ortaya çıkan inflamatuar reaksiyonu ve oksidativ stresi azaltmaktadır.

2) Beş mg/kg dozda uygulanan sildenafil, 1 mg/kg doza kıyasla daha fazla parametrede düzelme sağlamakla birlikte dozlar arasındaki etki istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık göstermemektedir.

3) İleri çalışmalar ile sildenafilin etkinliği teyid edilmeli ve fizyolojik etkileri de araştırılmalıdır.

KAYNAKLAR

1-Raghavendran K, Davidson BA, Helinski JD. A Rat Model for Isolated Bilateral Lung Contusion from Blunt Chest Trauma. Anesth Analg 2005;101:1482–9

2-Boyd AD, Glassman LR. Trauma to the lung. Chest Surg Clin North AM. 1997;7: 263-85

3-Raghavendran K, Davidson BA, Hutson AD, Helinski JD, Nodzo SR, Notter RH,

Knight PR. Predictive modeling and inflammatory biomarkers in rats with lung contusion and gastric aspiration. J Trauma. 2009;67:1182-90.

4- Qiu Y, Kraft P, Lombardi E, Clancy J. Rabbit corpus cavernosum smooth muscle shows a different phosphodiesterase profile than human corpus cavernosum. J Urol 2000; 164: 882-886.

5. Zhao L, Mason NA, Morrell NW, Kojonazarov B, Sadykov A, Mari-pov A, Mirrakhimov MM, Aldashev A, Wilkins MR. Sildenafil inhib-its hypoxia-induced pulmonary hypertension. Circulation 2001; 104: 424-428.

6- Li Z, Xi X, Gu M. A stimulatory role for cGMP- dependent protein kinase in platelet activation.Cell 2003; 122: 13729-32.

7-Iseri SO, Ersoy Y, Ercan F, Yuksel M, Atukeren P, Gumustas K, Alican I. The

effect of sildenafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor, on acetic acid-induced

colonic inflammation in the rat. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24:1142-8.

8-Perk H, Armagan A, Naziroğlu M, Soyupek S, Hoscan MB, Sütcü R, Ozorak A,

Delibas N. Sildenafil citrate as a phosphodiesterase inhibitor has an antioxidant

effect in the blood of men. J Clin Pharm Ther. 2008;33:635-40.

9- Milara J, Juan G, Ortiz JL, Guijarro R, Losada M, Serrano A, Morcillo EJ,

Cortijo J. Cigarette smoke-induced pulmonary endothelial dysfunction is partially suppressed by sildenafil. Eur J Pharm Sci. 2010;39:363-72.

10-Yildirim A, Ersoy Y, Ercan F, Atukeren P, Gumustas K, Uslu U, Alican I.

Phosphodiesterase-5 inhibition by sildenafil citrate in a rat model of

bleomycin-induced lung fibrosis. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23:215-21.

11- de Visser YP, Walther FJ, Laghmani el H, Boersma H, van der Laarse A, Wagenaar GT. Sildenafil attenuates pulmonary inflammation and fibrin deposition, mortality and right ventricular hypertrophy in neonatal hyperoxic lung injury. Respir Res. 2009;10:30.

12- Rodrigez-Iturbe B, Ferrebuz A, Vanegas V, Quiroz Y, Espinosa F, Pons H, Vaziri D. Early treatment with cGMP phosphodiesterase inhibitor ameliorates progression of renal damage Kidney Int 2005; 68:2131–2142.

13- Rotella DP. Phosphodiesterase 5 inhibitors: current status and potential applications. Nat Rev Drug Discov 2002; 1: 674–82.