GİRİŞ-AMAÇ

Multiple endokrin neoplazi (MEN), bazı endokrin dokularda benign yada malign tümörlerin oluşumu ile karakterize bir grup hastalığa verilen addır. Bu tümörler foksiyonel veya non-fonksiyonel olabilir. MEN tip 1 (Wermer sendromu) paratiroid, pituiter ve gastro-entero-hepatik (GEH) trakt tümörlerinin en az ikisinin varlığı ile karakterize sendromdur. Genel popülasyondaki oranı 0.01-2.5/100000’dır[1]. Otozomal dominant geçiş gösterir. Genetik çalışmalar sonucunda 11 kromozomun uzun kolunda bulunan Menin geninde defekt saptanmıştır (11q13) [2]. En sık gözlenen endokrinopati hiperparatiroidizmdir (%95-100) [3].

MEN 1 hastalarının %10’unda karsinoid tümör gözlenir. Karsinoid tümörler timus, bronş veya GEH trakt kaynaklı olabilir. Timik karsinoidler daha agresif davranış gösterme eğilimindedir.Ektratorasik metastazı bulunmayan, rezektabl timik karsinoid olgularında cerrahi rezeksiyon en iyi tedavi seçeneğidir.Olgumuzu literatür eşliğinde tartıştık.

OLGU

Olgumuz 39 yaşında erkek hasta.

YÖNTEM-GEREÇLER

. Hastanın beş yıl önce libido kaybı ve jinekomasti şikayetleri ile başvurduğu bir merkezde serum prolaktin seviyesi 3722 ng/ml ( normal aralık: 0-15 ng/ml) saptandığı, kranial BT’de hipofizer bölgede adenom tespit edildiği, Hipofiz MR’da 40x37x30 mm çapında, sağ optik sinire bası yapan, basiller arterde 180° çevrelenme ve solda daha fazla olmak üzere bilateral kavernöz sinüs invazyonu yapan hipofiz adenomu tespit edildiği saptandı. Onbeş mg/gün dozda başlanan parlodelin hastanın dispeptik şikayetleri üzerine tedavi birinci ayında kesildiği, bir ay sonra baş ağrısı ve görme kaybı şikayetleri başlayan hastada hipofiz adenom kraniotomi ile çıkartıldığı ve patolojisinin PRLoma olarak raporlandığı anlaşıldı. Ameliyat sonrası PRL seviyesi: 397 ng/ml ve T3,T4,TSH, plazma testesteron, ACTH, Plazma kortizol seviyeleri normal idi. Hastanın başağrısı ve görme kaybı düzelmiş. Bir yıl sonraki kontrollerinde Ca değeri:14.2 mg/ml (normal aralık: 8.4-10.2 mg/ml) saptanması üzerine yapılan Boyun USG’de paratiroid adenomu saptandığı ve hastaya sağ total parathroid gland eksizyonu uygulandığı tespit edildi. Medikal tedaviye cevap vermeyen dispeptik şikayetleri üzerine hastaya üst gastrointestinal sistem endoskopisi yapıldığında duodenum 3. kısmında ve jejenumda ülsere plaklar saptanıyor. Bu sırada ölçülen serum gastrin seviyesi: 550 pg/dl (normal aralık: 10-150 pg/ml). Hastaya gastrinoma tanısı konarak proton pompa inhibitörü başlanmış.

Dört sene sonra göğüste sıkışma hissi ve çarpıntı şikayetleri başlaması üzerine hastanemize refere edilen hasta yatırıldı. Üç ana bölgedeki tümöral gelişim üzerine MEN 1 tanısı konularak aile taraması yapılan hastanın erkek kardeşinde de paratiroid adenomu tespit edildi.

BULGULAR

Fizik muayenede kraniotomi ve coller insizyonuna ait skarları mevcut idi. Solda solunum sesleri azalmıştı ve perikardial frotman sesi duyuluyordu. Laboratuar tetkiklerinde WBC: 13200/µL, Glukoz: 153 mg/dL Ca:11.2 mg/dL, Fosfor: 2.1 mEq/L ALP: 133 IU/L ve T3,T4, TSH seviyeleri normal idi. Toraks BT’de superior mediastende 13x9x11 cm boyutlarında, sol hemitoraks üst-ön kısmı boyunca göğüs duvarına uzanım gösteren, sol ana pulmoner arteri basılayan, lobüle kontürlü kitle lezyonu saptandı (Resim 1). PET-BT’de üst-orta mediastenden sol yan göğüs duvarına doğru uzanım gösteren, sol hemitoraks büyük bir kısmını kaplayan, 14.6x10.7x11.9 boyutlarında düzensiz kontürlü kitle (SUV max: 8.97), sağ paryetal kortekste aktivite artışı (SUV max: 10.28), sağ sürrenal glandda bir adet ve panreas kuyruk bölününde iki adet lezyonda patolojik aktivite tutulumu saptandı.Batın BT’de Pankreas kuyruk düzeyinde 13 ve 19 mm çapında kalsifikasyon içeren içeren, ince cidarlı iki adet hipodens lezyon ( psödokist ?, makrokistik adenom ?) ve sağ adrenal bez lateral bacağı ile ilişkili 20x17 mm boyutunda kitle lezyonu tespit edildi (Resim 2). Kranial MR’da sağ sfenoid içinde 10x10 10 mm, sol sfenoid içinde 21x16x14 mm boyutlarında muhtemelen tek bir kitleye ait olduğu düşünülen lezyonların bilateral olarak kavernöz sinüs içerisine uzanım gösterdiği saptandı. Beyin cerrahisi tarafından operasyona sekonder nüx/ rezidü hipofiz adenomu olarak değerlendirilen hastaya ek cerrahi girişim düşünülmedi. EKO’da pulmoner artere bası bulguları ve minimal mitral ve triküspid yetmezliği tespit edildi, sol ventrikül foksiyonları normal idi.

Uygulanan transtorasik biopsi sonucu karsinoid tümör olarak raporlandı. Ekstratorasik metastaz varlığı saptanamayan ve lezyonun rezektabl olduğu düşünülen hastada kitle eksizyonu sol torakotomi ile gerçekleştirildi. Tümöral doku akciğer, toraks duvarı ve sol ana pulmoner arterden disseke edildi. Brakiosefelik arter ve subklavian arteri içeren torasik inlet bölgesinin disseksiyonu yapıldı. Kardiak invazyonu olmadan perikardın geniş bir alan boyunca etkilendiği gözlendi. Kitle mediasten ve perikard boyunca en block rezeke edildi. Prolene mesh ( Ethicon Inc, Somerville, NJ) geniş perikard defektini kapatmada kullanıldı. Mediastinal ve hiler lenf nodu örneklemesi yapıldı (Resim 3). Postoperatif komplikasyon gelişmeyen hastanın 6. gün drenleri alınarak taburcu edildi.

Patolojisi Atipik karsinoid olarak raporlandı. Kitlenin boyutları 14.5x13.5x10 cm, ağırlığı 910 gr idi. Makroskopik olarak lezyonun genelde kapsülle sınırlanmış olduğu gözlendi. Perikard ön yüzünü invaze eden ama iç yüzüne geçmeyen ve komşu timus dokusunda invazyon yapan tümörün immunohistokimyasal çalışmalarında 3-4 mitoz ( per 10 HPF) tespit edildi. CD 56, kromogranin, NSE (+),Ki67 %15-20 (+) iken EMA (-) idi.

Ek tedavi uygulanmayan hasta 7 aydır sorunsuz takip edilmektedir.

Hastanın PET-BT görüntüsü

Hastaya ait Toraks BT görüntüsü

Operasyon Görüntüsü

TARTIŞMA

MEN 1 değişik kombinasyonlarda yirmiden fazla endokrin ve non-endokrin tümörü içeren otozomal dominant geçişli sendromdur. Klasik olarak paratiroid hiperplazisi (% 95- 100), gastro-enterohepatik tümörler (% 30-80) ve pitüiter adenomdan (% 15-30) oluşan üçlü bölge tutulumu gözlenir [4]. Bunların yanısıra multiple lipom ve angiomaları içeren deri lezyonları (%90), adenokortikal tümörler (%15-34), foregut karsinoid (timik, bronşial ve gastrik enterokromaffin benzeri hücre) (% 10-25), feokromasitoma (%1) ve ependimoma (%1) bulunabilir[5]. MEN 1’de karsinoid tümörler foregut (timus, bronş ve tip-2 enterokromaffin benzeri hücre) kaynaklıdır. Timik karsinoidler kadınlara göre erkeklerde daha sık gözlenirken, gastrik karsinoidlerde kadın cinsiyet hakimiyeti vardır [6]. MEN 1’li timik karsinoidler, sporadik vakalara göre daha genç yaşlarda ortaya çıkar [7]. Olgumuza timik karsinoid tanısı 39 yaşında kondu.

Hastaların çoğu hastalığın geç dönemlerine kadar asemptomatiktir. Bazı hastalarda göğüs ağrısı ve discomfort yakınmaları mevcuttur [7]. Timik karsinoidler sıklıkla ilerlemiş evrelerde büyük, invaziv kitle şeklinde belirti verirler. Olguların çok az bir kısmında tümör raslantısal olarak rutin göğüs grafilerinde veya hiperparatiroidizm nedeniyle paratiroidektomi yapılırken saptanır [8].Olgumuzda tümöral kitle, büyük boyutlara ulaşıp basıya ait semptomlar ortaya çıkana kadar asemptomatik idi.

BT ve MRI’ın her ikiside timik karsinoid varlığının değerlendirilmesi ve takip sırasındaki rekürrensleri saptamadaki sensitiviteleri eşittir [9]. Gibril ve ark. göğüs X-ray ve Somatostatin reseptör sintigrafisinin (SRS) sensitivitesi bu iki yönteme göre daha düşük olduğunu ve SRS scan’in ilk görüntüme yöntemi olarak kullanılmaması gerektiği öne sürmüştür [10]. Ayırıcı tanıda timomalar başta olmak üzere tüm mediastinal yer kaplayan kitle ve kistler düşünülmelidir. Hastamızın göğüs grafilerinde sadece mediastinal genişleme tespit edilirken, Toraks BT kitlenin boyutlarını,hemitoraks içine olan yaygınlığını ve lezyonun rezektabilitesini gösterme açısından faydalı olmuştur

Lokalize veya lokorejyonel hastalığı olan timik karsinoid olgularında, primer tümör ve intratorasik lenf nodu metastazlarını çıkartmaya yönelik cerrahi girişim temel tedavi prensibidir[11]. Median sternotomi tercih edilen yöntem olup genişletilmiş total timektomi ile tümörün komplet rezeksiyonu, birlikte periferal dokuların çıkartılmasına ve mediastinal lenf nodu disseksiyonu yapılmasına olanak sağlar [12]. Rekürrent laringeal veya frenik sinirlerde geçici zedelenme ve infeksiyon nadir görülen komplikasyonlardır[8]. Mediastenden hemitoraks içine doğru aşırı büyüme gösteren karsinoid olgularına torakotomi ile yaklaşmak daha doğrudur. Gerekirse sternotomi ilave edilebilir. Olgumuzda tümöral kitlenin büyük kısmının sol hemitoraks içine döğru ilerlemiş olması yanısıra perikardial invazyon saptandığı için kitle eksizyonu sol torakotomi ile gerçekleştirildi.

Bazı yazarlar primer hiperparatiroidizm nedeniyle paratiroidektomi yapılan hastalarada, timik karsinoid tümör oluşumu riskini azaltmak için ve özellikle erkeklerde eş zamanlı profilaktik timektomi yapılmasını önermektedirler [13.14]. Olgumuzda 4 sene önce yapılan paratiroidektomi ameliyatı sırasında timus bezine rezeksiyon uygulanmamıştı. Filosso ve ark. neoadjuvan kemoradyoterapi, radikal rezeksiyon ve hormonal tedaviden ( octreotide) oluşan multidisipliner yaklaşımı ilk uygulayandır. Ayrıca serum kromogranin A düzeyinin hastalığın takibi, rekürrens ve octreotide terapisine cevabı değerlendirmede faydalı olduğunu savunmuşlardır [15].

Karsinoidler nadiren etoposid ve cisplatin kombinasyonlu tedavilere yanıt verir[3]. Timik karsinoid gibi nöroendokrin tümörlerin tedavisinde son zamanlarda Octreotide ( Sandostatin, Novartis AG, Basel, Switzerland) gibi somatostatin anologları [16] ve Sunitinib malate (Sutent, SU-11248, Pfizer Inc, NewYork.NY) gibi tirozin kinaz inhibitörlerinin kullanımına başlanmıştır[17]. Sunitinib oral yolla alınır ve VEGFR, PDGFR,c-KIT ve FLT-3 tirozin kinaz aktivitesini bloke eder. Antitümör aktivitesini anjiogenezisin inhibisyonu ve tümör hücreleri üzerine direkt antiproliferatif etki yaparak gösterir[17]. Olgumuzda tümöral kitle, komplet rezeksiyonla çıkarıldığı için ek tedavi planlanmadı.

Gibril ve ark. cerrahi sonrası timik karsinoid hastalarının rekürrens yönünden bir yıldan daha uzun süre takip edilmesi gerektiğini öne sürmüştür [18]. Brandi ve ark. MEN 1 hastaların biyokimyasal tarama ve görüntüleme yöntemlerinin her 3-5 yılda tekrarlanmasını önermişler. Biyokimyasal testler kalsiyum, PTH, gastrik output, insülin, proinsülin, kromogranin A, glukagon, PRL, ve insülin benzeri büyüme faktör-1 içermelidir[9]. Timik karsinoidler, komşu yapıları ( mediastinal yağ dokusu, akciğer, perikard ve büyük damarlar) invaze etme eğiliminden dolayı agresif biyolojik davranış göstermesi yanında yüksek uzak metastaz ve lokal rekürrens oranlarına sahiptirler [14]. Bu yüzden karsinoid tümörlerin prognozu kötüdür. Ortalama yaşam süresi 28 ay ve 5 yıllık sağkalım % 30’dan azdır [18].

SONUÇLAR

MEN 1 deki major ölüm sebebi olan karsinoid tümörlerin erken teşhis ve tedavisinin, oluşacak morbidite ve mortaliteyi azaltmada yardımcı olacağını düşünmekteyiz.

KAYNAKLAR

1. Schussheim DH, Skarulis MC, Agarwal SK, Simonds WF, Burns AL, Spiegel AM, Marx SJ. Multiple endocrine neoplasia type 1: new clinical and basic findings. Trends Endocrinol Metab. 2001;12:173-8.

2. Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Collins FS, Emmert-Buck MR, Debelenko LV, Zhuang Z, Lubensky IA, Liotta LA, Crabtree JS, Wang Y, Roe BA, Weisemann J, Boguski MS, Agarwal SK, Kester MB, Kim YS, Heppner C, Dong Q, Spiegel AM, Burns AL, Marx SJ. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science. 1997;276:404-7.

3. Brandi ML. Multiple endocrine neoplasia type 1. Rev Endocr Metab Disord. 2000;1:275-82.

4. Lim LC, Tan MH, Eng C, Teh BT, Rajasoorya RC. Thymic carcinoid in multiple endocrine neoplasia 1: genotype-phenotype correlation and prevention. J Intern Med. 2006;259:428-32.

5. Zarnegar R, Brunaud L, Clark OH. Multiple endocrine neoplasia type I. Curr Treat Options Oncol. 2002;3:335-48

6. Teh BT, McArdle J, Chan SP, Menon J, Hartley L, Pullan P, Ho J, Khir A, Wilkinson S, Larsson C, Cameron D, Shepherd J. Clinicopathologic studies of thymic carcinoids in multiple endocrine neoplasia type 1. Medicine. 1997;76:21-9.

7. Teh BT, Zedenius J, Kytölä S, Skogseid B, Trotter J, Choplin H, Twigg S, Farnebo F, Giraud S, Cameron D, Robinson B, Calender A, Larsson C, Salmela P. Thymic carcinoids in multiple endocrine neoplasia type 1. Ann Surg. 1998;228:99-105.

8. Falchetti A, Marini F, Brandi ML. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington,Seattle;1993-.2005 Aug 31 [updated 2010 Mar 2].

9. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devolx B, Falchetti A, Gheri RG, Libroia A, Lips CJ, Lombardi G, Mannelli M, Pacini F, Ponder BA, Raue F, Skogseid B, Tamburrano G, Thakker RV, Thompson NW, Tomassetti P, Tonelli F, Wells SA Jr, Marx SJ. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5658-71.

10. Granberg D, Skogseid B: Lung and thymic neuroendocrine tumors. In Surgical Endocrinology. Edited by Doherty G, Skogseid B. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:413-430

11. Hirai S, Hamanaka Y, Mitsui N, Kumagai H, Kobayashi T. Thymic carcinoids in multiple endocrine neoplasia-type 1. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 2001;49:525-7.

12. Dotzenrath C, Goretzki PE, Cupisti K, Yang Q, Simon D, Röher HD. Malignant endocrine tumors in patients with MEN 1 disease. Surgery. 2001;129:91-5.

13. Farley DR, van Heerden JA, Grant CS. Are concomitant surgical procedures acceptable in patients undergoing cervical exploration for primary hyperparathyroidism?. Mayo Clin Proc. 1991;66:681-5.

14. Filosso PL, Actis Dato GM, Ruffini E, Bretti S, Ozzello F, Mancuso M. Multidisciplinary treatment of advanced thymic neuroendocrine carcinoma (carcinoid): report of a successful case and review of the literature. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004;127:1215-9.

15. Schnirer II, Yao JC, Ajani JA. Carcinoid--a comprehensive review. Acta Oncol. 2003;42:672-92.

16. Pytel D, Sliwinski T, Poplawski T, Ferriola D, Majsterek I. Tyrosine kinase blockers: new hope for successful cancer therapy. Anticancer Agents Med Chem. 2009;9:66-76.

17. Gibril F, Chen YJ, Schrump DS, Vortmeyer A, Zhuang Z, Lubensky IA, Reynolds JC, Louie A, Entsuah LK, Huang K, Asgharian B, Jensen RT. Prospective study of thymic carcinoids in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:1066-81.

18. Montpréville VT, Macchiarini P, Dulmet E. Thymic neuroendocrine carcinoma (carcinoid): a clinicopathologic study of fourteen cases. J Thorac Cardiovasc Surg. 1996;111:134-41.